Eksponering for valproat og topiramat i fosterstadiet fordobler risikoen for autisme

EAN: Barn som har blitt utsatt for de antiepileptiske preparatene valproat og topiramat i fosterstadiet, har en  økt risiko for å utvikle autisme eller annen psykisk utviklingshemming, mens risikoen er lav ved andre antiepileptiske preparater.

Det viser en omfattende nordisk kohortstudie som ble presentert lørdag ved EAN Virtual 2021.

Valproat og topimerat mer enn fordobler risikoen for autisme og annen psykisk utviklingshemming hos barn som blir utsatt for legemidlene i fosterstadiet sammenliknet med barn som ikke har vært eksponert for legemidlet i fosterstadiet. 

Risikoen for fosterskader ved behandling med valproat av gravide har vært kjent i noen år.     I Danmark anbefales det ikke, men det har manglet dokumentasjon fra store solide studier. Formålet med det nordiske forskningsprosjektet SCAN-AED var derfor å gjennomføre en studie med tilstrekkelig styrke, hvor man undersøker risikoen ved antiepileptisk monoterapi og tar høyde for betydningen av kvinnenes epilepsi.  

Likheten i de nordiske registrene har gjort det mulig å innhente sammenlignbare data fra mer enn fem millioner fødsler. SCAN-AED er altså basert på registerdata fra flere enn 31.000 personer fra Danmark, Norge, Sverige, Island og Finland som er blitt utsatt for en av ni forskjellige antiepileptiske monoterapier mens de lå i sin mors mage, samt kontrolldata fra 4.462.358 personer som ikke har vært eksponert. I alt inngår det data fra 1.332.881 danske kvinner i studien.

Utsatt for antiepileptisk preparater

Data er innhentet fra landenes respektive fødsels-, legemiddel- og pasientregistre samt nasjonale statistiske institusjoner og samlet til statistisk behandling og analyse ved Danmarks Statistik. 

Kvinner ble registrert som utsatt for et antiepileptisk preparat hvis de hadde mottatt behandling med en monoterapi i minst 90 dager forut for den siste menstruasjonen før graviditeten, og kontrollpersonene skulle omvendt være fri for antiepileptisk behandling i samme periode. Effektmålene var forekomst av autisme eller andre former for svekket mental utvikling. 

Risikoen ble beregnet ved hjelp av Cox regresjon justert for confounders og avhengighet mellom søsken, demografiske faktorer, sosioøkonomisk status, somatisk og psykisk sykdom hos moren samt annen medisinering.

Analysene viser en klar og signifikant forhøyet risiko for henholdsvis autisme og psykisk utviklingshemming hos barn som har vært utsatt for valproat eller topiramat, og en mindre men stadig signifikant forhøyet risiko ved oxcarbasepine og carbamazepine (autisme, HR henholdsvis 2.9, 2.5, 1.6 og 1.3; psykisk utviklingshemming HR henholdsvis 4.3, 2.8, 2 og 2.2), men ingen signifikant forhøyet risiko ved levetiracetam, lamotrigin, clonazepam, gabapentine eller pregabaline.

Epilepsien i seg selv medfører imidlertid også en risiko for autisme og intellektuell svekkelse, og når denne risikoen er motregnet, står valproat og topiramat tilbake som de eneste av preparatene som medfører en ekstra forhøyet risiko for barna. Risikoen for barn med mødre som har fått valproat eller topiramat umiddelbart før graviditeten, er dermed henholdsvis 2.3 og 1.8 ganger forhøyet i forhold til ueksponerte barn av mødre med epilepsi, mens risikoen for barn med mødre som har fått disse behandlingene under selve graviditeten er henholdsvis 2.4 og 2.2 ganger høyere.

Forskerne har dessuten undersøkt risikoen forbundet med forskjellige doseringer, og her ser man tydelig at en høyere dosering av valproat og topiramat øker risikoen for autisme og psykisk utviklingshemming, mens risikoen ved de andre legemidlene ikke er avhengig av doseringen. Doser på over 750 mg valproat mer enn femdobler for eksempel barnas risiko for autisme eller psykisk utviklingshemming, mens en lavere dosering er forbundet med en godt og vel fordoblet risiko.

Studien er finansiert av NordForsk og Norges forskningsråd. Studien ble presentert ved EAN Virtual 2021 av prosjektleder og leder av Bergen Epilepsy Research Group.