Epilepsimedisiner under graviditeten er skadelig

Bruk av de anfallsforebyggende legemidlene Valproat og Topiramat under graviditeten settes i sammenheng med autisme og psykisk utviklingshemming hos barnet.

Det viser en studie utført av forskere ved Universitetet i Bergen. Barn av mødre med epilepsi som brukte valproat eller topiramat under svangerskapet hadde ca. to til fire ganger økt risiko for autisme og psykisk utviklingshemming sammenlignet med barn av dem som ikke hadde brukt legemidler under svangerskapet. Risikoen var høyest for dem med høyest dose. Det ble ikke funnet noen risiko assosiert med de mye brukte legemidlene Lamotrigin og Levetiracetam.

– Kvinner ønsker informasjon om hvilken behandling som er tryggest å bruke i svangerskapet. Våre data viser at valproat og topiramat er forbundet med økt risiko for alvorlige nevroutviklingsforstyrrelser. Kvinner som kan bli gravide og bruker disse medikamentene bør diskutere med legen sin om det er mulig å bytte til alternativ behandling uten tilsvarende risiko, sier Marte-Helene Bjørk, førsteamanuensis ved Universitetet i Bergen. Hun er også overlege ved Haukeland Universitetssykehus og er leder av Bergen Epilepsy Research Group.

Forstyrrer prosesser

Hvorfor disse medikamentene gir skade, er usikkert. Anfallsforebyggende legemidler senker terskelen for å få epileptiske anfall gjennom å påvirke sentralnervesystemet på komplekse måter. Både valproat og topiramat kjennetegnes av å være såkalt «bredspektrede» anfallsforebyggende medikament som betyr at de har mange «angrepspunkter» som påvirker hvordan nervecellene leder elektriske impulser.

– I fosterlivet utvikles sentralnervesystemet vårt gjennom celledeling, cellemigrasjon og cellespesialisering gjennom svært nøye regulerte prosesser. Det er mulig at noen typer anfallsforebyggende i større grad forstyrrer disse prosessene enn andre. Dette kan for eksempel gi forstyrret celledeling eller celledød, endringer i kontaktpunktene mellom hjernecellene. Det er også noen holdepunkter for at valproat kan endre genekspresjonen, ofte kalt «epigenetiske» endringer, sier hun.

I samarbeid med leger og forskere fra Danmark, Finland, Island, og Sverige og Folkehelseinstituttet i Oslo har Bjørk og hennes forskerteam innhentet helseregisterdata fra barnefødsler i hele Norden mellom 1996 og 2017. Mer enn fire millioner barn er fulgt i gjennomsnitt åtte år etter fødsel. Det store antallet barn i studien gjorde det også mulig å undersøke risiko forbundet med å bruke ulike kombinasjoner av legemidler.

– Resultatene fra studien er viktige fordi disse legemidlene er brukt for en rekke tilstander som er vanlige i fruktbar alder, som migrene, epilepsi og bipolar lidelse.

– En viktig studie

Risiko for medfødte malformasjoner ved eksponering for valproat i svangerskapet har vært kjent i mange år. De siste årene har flere mindre studier påvist mulig sammenheng mellom intrauterin eksponering for valproat og autismespekter sykdom, bekrefter Anette Huuse, spesialist i nevrologi, Phd og seksjonsoverlege ved Sykehuset Innlandet Lillehammer.

Hun forteller at de fleste studier har hittil vært for små til å gi ordentlig styrke til funnene og har ikke sett på så mange typer av medisiner som denne studien gjør. Funnene i denne studien viser en signifikant og doseavhengig risiko, der også eksponering for lavere doser av topiramat og valproat, og visse medikamentkombinasjoner med karbamazepin eller oxcarbamazepin kan gi økt risiko for autismespektertilstander.

– Levetiracetam og lamotrigin er av de mest brukte anfallsforebyggende legemidler i Norge i dag, og særlig hos kvinner i fertil alder. Dette til tross for at det hittil har manglet god dokumentasjon for at bruken av disse medikamentene i svangerskap er trygge. Funnene i denne store registeraserte studien er betryggende fordi lamotriginog levetiracetam ikke viser risiko for autismelidelser hos barna. De er heller ikke forbundet med risiko for medfødte malformasjoner, opplyser Huuse Farmen.

Hun mener dette er en veldig viktig studie siden det støtter dagens kunnskap om at disse preparatene sannsynligvis er av de tryggeste å bruke i svangerskap. Samtidig er det foruroligende siden flere medikamenter brukes i polyterapi mot epilepsi og på andre indikasjoner, også hos kvinner i fertil alder med ulike diagnoser som epilepsi, migrene og andre tilstander.

– Kvinner i fertil alder som bruker valproat og topiramat, eller kombinasjoner som inneholder valproat, topiramat, karbamazepin og oxkarbazepin bør informeres nøye om risiko, og potensielle ulemper ved bruk må veies nøye i forhold til fordelene.

Økt risiko for misdannelser

Det er ikke bare de nevnte fosterskadene som er assosiert med bruk av anfallsforebyggende under svangerskapet, både valproat og topiramat øker risiko for medfødte misdannelser for eksempel hjertefeil. Valproat bruk i graviditeten er også assosiert med andre typer nevroutviklingsforstyrrelser hos barnet som ADHD.

– Grunnen til at vi har fokusert på autisme og psykisk utviklingshemming i denne artikkelen er at det er svært alvorlige tilstander og dermed av stor interesse. Få har hatt mulighet til å undersøke relasjonen til disse tilstandene tidligere fordi de er relativt sjeldne. Jeg håper og tror at kvinner som bruker disse medikamentene i dag får tilstrekkelig informasjon om faren for fosterskade. Tidligere var det av ulike årsaker mange som ikke fikk slik informasjon, sier Bjørk.

Valproat var i mange år det mest brukte medikamentet hos kvinner i fruktbar alder i Norge og er det fremdeles i en del land. I Norge er det i utgangspunktet ikke anledning til å bruke valproat i denne pasientgruppen lenger med mindre andre løsninger ikke fungerer. I tillegg krever Legemiddelverket at slik informasjon gjennomgås og både legen og pasienten må undertegne på at informasjon er gitt.

Oppfølging hos nevrolog

Samtidig viser forskning at regler om valproat følges ikke for fertile kvinner i Norge og Sverige.

– Medikamenter vi tror er trygge er for eksempel lamotrigin og levetiracetam. Vår studie viser også at det ser ut til å være trygt å kombinere disse for personer som ikke blir anfallsfrie med kun ett av medikamentene. Det er viktig å bruke legemidlene i laveste effektive dose og få oppfølging hos nevrolog. En bør også ta folsyretilskudd, påpeker overlegen.

– Det er viktig å understreke at kvinner som bruker valproat eller topiramat ikke må avslutte behandlingen uten å ha avtalt dette med legen sin. Det kan være farlig da nedtrapping av legemidlene kan gi epileptiske anfall. Epileptiske anfall kan være livstruende både for mor og barn. Selv om resultatene fra studien er alvorlige, må en også huske på at de fleste barna som var utsatt for disse legemidlene var friske. Dersom kvinner med epilepsi får god oppfølging under svangerskapet har de fleste like ukompliserte svangerskap som andre kvinner.